转移性结肠癌的治疗，左右半肠癌一直是一个绕不开的话题。对于晚期左半野生型肠癌，国际肿瘤权威指南推荐方案较统一，均将两药联合化疗+抗EGFR单抗作为首选方案。而对于右半结肠癌推荐内容略有不同。在临床实践中，对于右半RAS野生转移性肠癌的转化治疗，又该如何选择合适的治疗策略呢？我们有幸邀请到华中科技大学同医院肿瘤中心的刘红利教授，就“右半RAS野生型结肠癌转化治疗的靶向药物选择”这一话题请教其看法与见解。
NCCN、ESMO及CSCO三大指南对于左右半肠癌的治疗推荐
年，3项重要的临床研究（PEAK[1]、FIRE-3[2]和CALGB[3]）希望在RAS野生型晚期结直肠癌的一线治疗中探讨标准两药FOLFOX（氟尿嘧啶+奥沙利铂）/FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）联合抗VEGF或抗EGFR两个靶向药物孰优孰劣的问题。这3项研究却意外地发现，左半结肠癌患者预后优于右半结肠癌，前者使用抗EGFR单抗优于抗VEGF单抗，后者使用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗（见表1）。基于此，NCCN、ESMO及CSCO三大指南对于左右半肠癌的治疗推荐均有更新。
版《NCCN结直肠癌临床实践指南》（该指南每年更新几版）更新了对于RAS野生型转移性结直肠癌一线治疗的推荐，将抗EGFR单抗在一线治疗中的使用仅限于左半结肠癌。年NCCN指南V2版仍是以下推荐：适合强化治疗的患者，FOLFOX或FOLFIRI±贝伐珠单抗、CapeOX（卡培他滨+奥沙利铂）±贝伐珠单抗、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）±贝伐珠单抗或FOLFOX或FOLFIRI+抗EGFR单抗（限KRAS/NRAS/BRAF野生型，左侧）（见图1）。
版ESMO指南（该指南每2~3年更新一次）并没有对左右半肠癌做出明确的推荐，但是随着左右半肠癌讨论的白热化，ESMO指南撰稿人在年发表了特别文章，他们指出：对于RAS野生型左半肠癌患者，无论治疗目标，两药联合化疗+抗EGFR单抗应作为治疗首选方案；对于RAS野生型右半肠癌患者，首选三药联合化疗+贝伐珠单抗，但考虑到有效率（ORR）结果，双药联合化疗+抗EGFR单抗仍然是可选的方案之一（见图2）。
年版CSCO肠癌指南首次将左右半结肠癌分别进行推荐（该指南每年更新一次）：对于潜在可切除治疗组适合强化治疗的左半结肠癌（RAS/BRAF全野生型）患者，FOLFOX/FOLFIRI±抗EGFR单抗是Ⅰ级推荐，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗是Ⅱ级推荐。对于右半结肠癌，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗是Ⅰ级推荐，FOLFOX/FOLFIRI±抗EGFR单抗是Ⅱ级推荐（见表2）。
以上三大权威指南对于晚期左半野生型肠癌均一致推荐首选两药联合化疗+抗EGFR单抗作为首选方案。对于右半野生型结肠癌的治疗策略推荐却稍有不同。NCCN指南中推荐两药联合化疗+抗EGFR单抗仅用于左半野生型肠癌，右侧不做推荐。ESMO指南推荐：RAS野生型右半患者，首选三药联合化疗+贝伐珠单抗，但考虑到ORR结果，两药联合化疗+抗EGFR单抗仍然是可选的方案之一。CSCO指南将RAS野生型右半患者首选两药或三药联合贝伐珠单抗，FOLFOX或FOLFIRI+抗EGFR单抗作为II级推荐。那么，在临床实际工作中，我们面临右半野生型患者，尤其是有转化治疗需求的患者，该如何选择靶向药物呢？
转化治疗在肠癌治疗中的价值
转化治疗是将不可切除病灶转化成为可切除，以影像学最大缓解为目的。具体是肿瘤经过放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等治疗之后使肿瘤缩小，原来无法切除的肿瘤变成能达到R0切除，称为转化治疗。临床上约有15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另15%～25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%~90%）的肝转移灶无法获得根治性切除。手术切除是结直肠癌肝转移治疗的有效手段，患者的5年生存率可达到40%～50%，10年生存率可达到20%～30%。但是，在初诊时只有20%～30%的结直肠癌肝转移(CRLM)患者具备手术机会。如果能通过有效的转化治疗，使初诊时不可手术切除的患者转化为可切除并进行外科手术，其5年生存率可超过30%，显著优于接受单纯姑息治疗的患者。因此，选择合适的治疗策略对于转移性肠癌的转化治疗尤为重要。对于右半RAS野生型肠癌肝转移需要转化治疗的患者，我们靶向药物选择是抗VEGF还是抗EGFR？
CALGB/SWOG研究对晚期肠癌的治疗指导意义
回顾CALGB/SWOGⅢ期临床研究数据[4]，该研究纳入了例右半结肠癌患者及例左半结肠癌患者，患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(39.3个月vs32.6个月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗治疗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益（29.2个月vs13.6个月），该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗在总生存期上存在巨大差异。然而，CALGB研究中绝大部分为较为晚期不能转化的转移性结直肠癌（mCRC）患者，该研究中能转化为可切的mCRC患者比例低，全组患者切除率是15.8%，R0切除率是11.6%；贝伐珠单抗联合化疗组切除率是13.4%，R0切除率是8.9%；西妥昔单抗联合化疗组切除率是18.2%，R0切除率是14.2%。这部分转化成功的患者切除后的生存情况如何？笔者认为该研究对于以延长生存为目的的晚期不可切除左右半肠癌患者靶向药物的推荐意义重大，而此研究中可转换治疗的患者比率偏低，对于以转化成功为目的的患者，将此研究结果中左右半靶向治疗的靶向推荐用于转化治疗的意义有限。
三药化疗联合靶向治疗（抗VEGF或抗EGFR）在转化治疗中的临床意义
在转化治疗策略中，三药联合化疗一直是业内公认有效的方案。GONO研究[5]显示三药联合化疗方案FOLFOXIRI较两药联合化疗方案FOLFIRI显著提高了mCRC患者ORR（从41%提高到66%）、OS（16.7个月延长至22.6个月）和手术切除率（从6%提高到15%）。OLIVIA研究[6]同样也证实FOLFOXIRI+贝伐珠单抗比FOLFOX+贝伐珠单抗具有更高的切除率（主要终点，61%vs49%）、ORR、PFS和OS。VOLFI研究[7]评估了mFOLFOXIRI+帕尼单抗（Pmab）对比FOLFOXIRI在ECOG0~1分的mCRC患者的有效性和安全性。结果共有96例患者随机分组mFOLFOXIRI+Pmab组63例（A组），FOLFOXIRI组33例（B组），同时该研究分为不可切除队列（n=65）和潜在可切除队列（n=31），主要研究终点是ORR。结果显示，A组的ORR为87.3％，B组为60.6％。意向性治疗（ITT）人群中转移病灶的二次切除率两组分别为33.3％（A组）与12.1％（B组）。在左半CRC中，帕尼单抗组和对照组的ORR分别为90.6%vs68%（见图3）。虽然右半肠癌病例数少，仍然可以看到加入帕尼单抗后，ORR从37.5%提高到70%。笔者认为该研究从缩小肿瘤、达到“转化治疗”的目标来看，三药+抗EGFR的ORR高，肿瘤退缩明显，该策略是可取的。
TRIBE研究[8]发表在年的《新英格兰医学杂志》上（Loupakisetal,NEngJMed）。该项研究入组例不可切除的mCRC患者。患者随机分组分别接受贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI或贝伐珠单抗联合FOLFIRI，主要研究终点为OS。结果显示，ITT人群中，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗组较FOLFIRI+贝伐珠单抗组患者PFS显著改善(29.8个月对25.8个月）。亚组分析中，两组中所有RAS野生型患者，OS分别达到41.7个月和33.5个月。意大利学者CremoliniC.教授在ESMO-GI大会上报告了TRIBE2研究[9]的更新结果，TRIBE2是一项Ⅲ期研究，纳入均为不可切除mCRC患者，按1∶1随机分为FOLFOX/贝伐珠单抗+进展后（PD）使用FOLFIRI/贝伐珠单抗组（A组）或FOLFOXIRI/贝伐珠单抗组+PD后维持原方案组（B组）。研究结果显示，一线治疗对照组和试验组的ORR分别是50%和62%；分别有12%和17%的患者获得R0手术切除。主要研究终点PFS2，中位PFS2分别为17.5个月和19.1个月；中位随访30.6个月后，两组的OS分别达到22.6个月和27.6个月（见图4、图5）。该研究支持对于合适(比如年龄≤70岁，PS=0~1)的右侧和/或RAS/BRAF突变mCRC患者，FOLFOXIRI/贝伐珠单抗可能是最佳的一线治疗选择。该研究中右侧野生mCRC病例数很少，主要研究对象是不可切除患者，B组仍有17%获得转化成功，FOLFOXIRI/BEV可以作为转化治疗的有效方案。
ESMO-GIESTER[10]更新结果(Abs.3)回顾性分析FOLFIRINOX（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂+伊立替康）联合西妥昔单抗治疗初始无法切除的mCRC的疗效和安全性。数据来源于3个临床试验、数据库和患者病案资料。ESTER分析（n=70）FOLFIRINOX-西妥昔单抗转移性结直肠癌一线治疗RAS野生型患者。总体人群的ORR为85.7%，其中RAS/BRAFWT人群中更高达87.7%，中位PFS达13.3个月，中位OS达48.5个月。在最初无法切除的68例肝转移患者中，39例（57.4%）接受了手术，其中31例（31/39，79.5%）进行了R0切除。切除和未切除患者的中位OS分别为55.1个月和30.7个月。在中位随访49.2个月后，中位OS为48.5个月。1年OS率为92.6%。左右半肠癌1年OS率分别为55.1个月和48.5个月。该研究三药+抗EGFR在RAS/BRAF野生型人群中ORR可高达87.7%，肿瘤退缩明显，显示出RAS/BRAFWT肠癌患者在转化治疗中获益。
综上，对于右半RAS野生型肠癌的转化治疗，笔者认为结合现有指南推荐首选FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±贝伐珠单抗，但是考虑到患者ORR、R0切除率和安全性等诸多因素，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI±西妥昔单抗在临床上目前也是可选的。目前正在进行的Ⅱ期FIRE-4.5研究，旨在探讨BRAFVE突变及RAS野生型mCRC患者，头对头比较FOLFOXIRI+西妥昔单抗和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，主要的研究终点是ORR。期待该研究结果对于右半野生型肠癌转化治疗中靶向药物的选择提供重要依据。
参考文献1.ESMO.Poster.
2.HeinemannV,etal.ESMO.
3.Vencok,etal.ASCO.
4.VenookAP,etal.ESMO.
5.CremoliniC,etal.AnnOncol.Apr20.
6.GruenbergerT,etal.AnnOncol.Dec23.
7.ASCO.Abs.
8.LoupakisF,etal.NEnglJMed.Oct23;(17):-18.
9.CremoliniC,etal.Annalsofoncology,Volume30,IssueSupplement4,July.
10.ESMO-GIAbs.3
审批号：SACN.OXA.19.08.
有效期至年2月
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