ECCO会议播报第3篇
ECCO会议进展:全新挽救治疗方案、基因标志物、新治疗靶点和癌变数据
一、新的药物联合治疗方案
他克莫司联合维多珠单抗作为难治性溃疡性结肠炎的挽救治疗
会议摘要编号：P
研究背景：
越来越多的溃疡性结肠炎（UC）患者对抗-TNF药物失去应答。
对于抗-TNF药物治疗失败的UC患者，他克莫司（TAC）与维多珠单抗（VED）是否可以联合使用的证据很少。
这项研究的目的是评估这种新型联合疗法，在抗-TNF药物难治性UC患者中的疗效和安全性。
研究方法：
纳入中度至重度活动性UC患者，至少一种抗-TNF药物治疗失败或不耐受，接受静脉注射维多珠单抗（VDZ）联合口服他克莫司（TAC）。
在治疗第2、4、8周监测TAC的血液药物浓度，然后每2个月监测一次。
通过Mayo评分来评估疗效（临床应答和临床缓解率）。
同时检测患者的粪钙卫蛋白水平。当粪钙卫蛋白降低≥50％时考虑到生物学应答，当恢复正常值时，考虑生物学缓解。
研究结果：
共纳入7例UC患者，平均年龄51岁，UC病史10.4年。所有患者之间均接受过硫嘌呤治疗，86％接受过糖皮质激素治疗。
43％患者属于激素依赖性，43％激素抵抗。71％经历2种以上抗-TNF药物治疗失败，29%一种抗-TNF药物治疗失败。
在开始维多珠单抗+他克莫司联合治疗之前，71%内镜下重度疾病活动，29%中度内镜下疾病活动。
所有患者接受了维多珠单抗+他克莫司联合治疗，随访时间为12.8个月。
随访结束时，所有患者均达到临床应答，86％患者完全减停激素，71％的患者达到粪钙卫蛋白正常，所有计划结肠切除的患者全部达到生物学缓解。
联合治疗副作用轻微，包括腹痛、震颤、血压升高、肌酐清除率轻微降低、失眠和关节炎。
没有患者因药物不良反应而停止联合治疗。
在研究结束时，4例患者继续接受联合治疗，3例患者由于持续临床缓解而停止口服他克莫司，接受维多珠单抗单药治疗。
结论：
对于糖皮质激素和抗-TNF药物难治性UC患者，他克莫司+维多珠单抗联合疗法可能是一种有效且安全的替代治疗方案，避免手术切除。
二、血液基因生物标志物
重度克罗恩病患者手术前血液基因标志物可预测术后炎症活动程度
会议摘要编号：DOP29
研究背景：
克罗恩病(CD)是一种炎症性肠道疾病，表现为透壁性炎症、狭窄和/或穿透性病变。
在特定类型的患者中，识别潜在的炎症分子信号通路和生物标志物，对于指导后续治疗至关重要。
研究方法：
选择例需要手术治疗的CD患者，和17例需要手术的非IBD患者，从血液和肠黏膜组织中纯化得到CD3+T细胞。术后随访4-13个月。
进行RNA测序、T细胞亚群分析和TWAS-hub转录组相关性分析（TWAS）。
研究结果：
根据手术前患者外周血液中T细胞基因表达谱，可以将CD患者分为两类:
第一类标记为CD-PBT，占63％，与非IBD患者的T细胞基因表达谱相似度很高；第二类标记为CD-PBmu，占38%，外周血和黏膜组织中发现特定T细胞基因表达差异；具体来说，虽然CD-PBmu患者的病变部位和疾病行为无明显差异，但发现了个差异化表达的基因（DEG），这些基因调节与狭窄病变相关的细胞迁移和黏附信号通路，同时血液和黏膜组织中的T细胞亚群组成也不同。
之后通过另一个独立验证队列，证实了CD患者全血和回肠黏膜样本中，可以检测到CD-PBmu基因标记。
同时，发现具有CD-PBmu基因标记的患者，手术后促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子表达显著降低，涉及个差异化表达基因(p0.)。
在CD-PBT基因标记的患者中，未检测到手术后的各种炎症因子的表达变化。
基于上述发现，研究者鉴定出了方便临床使用的基因表达“分类器”，包括44个基因。
“基因分类器”可以准确地鉴别出CD-PBmu患者亚型，与外周血T细胞亚群的组成改变也存在相关性。
结论：
根据患者外周血中T细胞的基因表达特征，可以将重度CD患者患者分为2个亚型。
CD-PBmu亚型的患者，发现了血液T细胞的特征性基因表达标记，同时T细胞组成也发生变化。这类患者手术后促炎基因表达显著降低。
上述发现有助于从基因角度将CD患者分为不同亚型，制订特异性治疗目标和方案。
包含44个差异化表达基因“分类器”，可用于在CD疾病早期进行患者分层。
三、IBD相关癌变进展
炎症性肠病患者病变区域之外的肿瘤性病变:比利时全国队列研究
会议摘要编号：DOP37
研究背景：
目前已知，炎症性肠病（IBD）患者异型增生和结肠癌变（CAC）的风险增加。
据报道，这种肿瘤性病变包括：低度异形增生（LGD），高度异形增生（HGD）或结直肠癌（CRC）
具体来说，在IBD病变区域内（IDA）和病变区域之外（ODA），肿瘤性病变的表现也有所不同。
这项研究的主要目的，是通过大样本IBD患者队列，分析IDA与ODA肿瘤性病变的差异、特征和预后。
研究方法：
在比利时的7医院和IBD医学中心，进行了一项多中心回顾性研究，收集IBD临床、内镜和病理学数据。
从IBD病理数据库中，在名IBD患者中鉴定出例结肠肿瘤性病变。在随访过程中，发生例异型增生（77％）和例结直肠癌（23％）。
IBD病理学专家对活检和手术标本进行了集中分析，以确认异型增生和/或结直肠癌的诊断无误。
研究结果：
IBD病变范围之外的肿瘤病变（ODA），高级别异形增生（HGD）占3％，结直肠癌（CRC）占11％。
相比之下，IBD病变范围内（IDA）的高级别肿瘤病变比例更高，HGD占9％，CAC占27％（p0,0）。
与ODA患者相比，IDA患者的死亡率显著更高（p0.05），且IBD诊断的中位年龄更低（29岁vs41岁,p=0.0）
此外，与ODA病变相比，IDA病变的特征更多表现为：内镜下难以发现、非息肉状和直径≥1cm（p0.0）。
与IDA结肠癌相比，IBD患者ODA结肠癌发生在右半结肠的比例更高（31％vs16％,p0.01）。
结论：
IBD患者炎症病变区域外的肿瘤性病变中，高级别癌变的发生率相对较低。更多发生在右半结肠、息肉状和直径1cm，在内镜检查中容易发现。
四、新的潜在治疗靶点
巯基扁桃酸酯通过阻止Th17细胞的分化来改善结肠炎
会议摘要编号：DOP68
研究背景：
克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的发病机制尚不清楚，目前认为免疫功能失调与IBD发病之间存在密切的相关性。
最近发现，组蛋白脱乙酰基酶Sirtuin2（SIRT2）在炎症、感染和免疫调节中均起到重要作用。
作为有效的SIRT2特异性抑制剂，巯基扁桃酸酯（TM）具有广泛的抗癌活性，但其抗炎特征目前仍不清楚。
研究方法：
在体外，将人外周血单个核细胞（PBMC）分化为T辅助17细胞（Th17），同时用巯基扁桃酸酯（TM）处理。
通过酶联免疫吸附（ELISA）分析细胞培养液上清中的白介素(IL)-17A；通过流式细胞仪分析不同T细胞亚型的比例，通过蛋白免疫印迹（WesternBlotting）分析磷酸化的STAT3和NFκB的表达水平
然后，使用巯基扁桃酸酯（TM）处理DSS诱导的结肠炎小鼠，进行疾病活动指数（DAI）和HE染色评估。
同时分析小鼠脾脏中的T细胞亚群，血清中的IL-6、IL-10和IL-17A水平，以及相关信号转导通路。
研究结果：
结果显示，TM处理后细胞培养上清液中IL-17A水平、Th17百分比，磷酸化STST3和NFκB蛋白表达水平降低。
接受TM治疗的结肠炎小鼠，炎症活动更少、体重减轻更少，组织病理学炎症评分更低。小鼠结肠中IFN-γ，IL-17A和ROR-γt等炎症因子的表达被抑制。
同样，经过TM处理的结肠炎小鼠，脾中Th17细胞的百分比降低，但Treg细胞的百分比不受影响。
此外，TM治疗后结肠炎小鼠的结肠中IL-23和HIF-1α表达水平降低，而IL-10水平升高。
结论：
巯基扁桃酸酯（TM）可以阻断Th17细胞的分化，来改善DSS诱导的实验性结肠炎，这可能与STAT3/IL-6信号通路有关。
SIRT2可能是未来潜在的IBD治疗靶点。
(本文仅供个人学习)
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