重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗方案为驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供新的治疗选择。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约75％的患者确诊时已处于中、晚期，生存率低[1]。近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂发展迅速，已成为肺癌领域重要的治疗手段，但其仍存在一定的局限性，如有效应答率低，仅少数患者最终能从中获益等[2]。为进一步提高免疫治疗疗效，研究者开始探索不同联合治疗方案。抗血管生成药物因其可增强肿瘤免疫循环中的某些环节，与免疫治疗联合使用具有协同抗肿瘤作用[2]，成为当前肺癌领域探索和研究的一大方向。本期“例例声辉”分享一例晚期NSCLC伴多发淋巴结转移患者，应用重组人血管内皮抑制素联合特瑞普利单抗和化疗，获得疾病稳定（SD）的治疗案例。患者基本情况
患者：男性，57岁，因“体检发现癌胚抗原高4月余”于年5月19日入院。现病史：患者入院前4月余体检发现癌胚抗原（CEA）ng/ml，胸部CT（年1月15日）示：右肺中叶簇状大小不等结节影，考虑感染性病变可能；右肺上叶尖段磨玻璃样小结节，左肺上叶少许微结节、粟粒结节。既往史：患者既往有糖尿病病史8年，10天前完善胃肠镜检查提示食管息肉、结肠息肉。个人史：吸烟史30余年，1包/天。入院后检查：体格检查：右锁骨上可触及一约1cm*0.6cm淋巴结，质韧，活动度尚可，余浅表淋巴结未触及肿大，余未见明显异常。全身PET-CT检查示：右肺中叶外侧段多发结节状稍高代谢灶，考虑恶性肿瘤，并纵膈（1R、2R、4R、6R、10R、10L组）多发淋巴结转移；右上肺及左上肺多发小结节，代谢不高；脑萎缩；食管中段术后改变；右下肺坠积性改变；左冠状动脉钙化；升结肠术后改变；脊柱退行性改变。气管镜检查（年5月20日）显示：右中叶病变，4R组淋巴结病变。图1.气管镜检查结果淋巴结病理活检（年5月22日）显示：(右颈部淋巴结)淋巴结转移性腺癌，结合免疫组化结果,考虑肺来源。免疫组化结果：CK7(+)，CK20(-)，Villin(-)，TTF-1(+)，Napsin-A(+)，Ki67(40%+)，P53(异常表达-)，Pax-8(-)，GATA3(-)，P40(-)，CK5/6(-)，CDX-2(-)。基因检测：EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF均阴性，PD-L1TPS表达阴性。最终诊断
1.右肺中叶腺癌（双上肺、右肺门、纵膈及右侧锁骨上窝多发淋巴结转移cT4N3M1bIVA期EGFR-ALK-ROS1-KARS-PD-L1-）；
2.糖尿病；
3.脂肪肝；
4.食管息肉切除术后；
5.结肠息肉切除术后；
6.慢性阻塞性肺疾病；
7.胸腰椎退行性变。
治疗经过
年6月19日、年7月10日、年7月31日和年8月21日对患者给予重组人血管内皮抑制素+特瑞普利单抗+AC（培美曲塞＋卡铂），治疗2周期后胸部CT疗效评估为SD，4个周期后持续SD。图2.治疗前、2周期后、4周期后胸部CT后于年9月12日-年3月13日期间对患者行重组人血管内皮抑制素+特瑞普利单抗维持治疗9周期。分别于6、8、10、12个周期后行胸部CT进行疗效评估，可见患者持续SD状态。图3.治疗8周期、10周期、12周期后胸部CT患者肿瘤标志物CEA持续下降，如下图：图4.患者肿瘤标志物CEA变化病例提供专家
蔡志明教授
医院呼吸内科主任医师
福建医科大学硕士研究生导师
全国呼吸学会青年委员
福建省漳州市医学会呼吸病学分会常委
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会罕见靶点学组副组长
医院协会呼吸分会常委
福建省海峡肿瘤防治科技交流协会肿瘤临床研究协作分会理事
福建医科大学副教授
福建医科大学优秀带教教师
福建省海峡医药卫生交流协会呼吸病学分会理事
蔡志明教授点评
免疫治疗的应用使得晚期肺癌5年生存率由原来的不足5%提高到26%，在NSCLC一线和二线治疗中占据越来越重要的地位；但在临床应用中，免疫治疗仍存在有效率不高、获益人群有限、缺乏精准标志物等问题[3]。针对免疫治疗的这些问题，更多新的免疫治疗模式不断被探索并应用[3]。众所周知，血管生成是原发性肿瘤生长、复发和转移的关键环节。临床前数据表明，抗血管生成药物治疗可以增加免疫细胞对肿瘤的浸润，改善肿瘤缺氧和肿瘤免疫微环境抑制性状态；而免疫治疗激活的抗肿瘤免疫应答，也能起到血管正常化作用，在抗血管生成方面构建正反馈通路[4,5]。因此，对于晚期NSCLC患者的治疗，抗血管生成药物与免疫治疗联合使用可能会达到1+1＞2的效果[6]，已获批的多种进口和国产PD-1/L1抑制剂都在积极开展相关研究。年公布的Enpower研究显示，重组人血管内皮抑制素联合标准含铂双药化疗（培美曲塞+卡铂/顺铂）和信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC，患者客观缓解率（ORR）为72%，对照组患者ORR为66%。该研究提示，重组人血管内皮抑制素+化疗+免疫治疗，有望解决免疫治疗客观缓解率偏低的问题。本案例患者为IV期驱动基因阴性NSCLC患者，给予重组人血管内皮抑制素+特瑞普利单抗+AC治疗2周期后即获得SD，继续使用重组人血管内皮抑制素+特瑞普利单抗维持治疗，患者持续处于SD状态，治疗效果明显，证实了重组人血管内皮抑制素联合免疫、化疗在IV期驱动基因阴性肺癌患者中的确切疗效。也期待重组人血管内皮抑制素联合免疫、化疗在NSCLC领域的进一步探索，为患者带来更多获益。参考文献：
[1]耿振英．例非小细胞肺癌临床分析D]．南开大学，．
[2]抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂在NSCLC中的研究进展[J].中国微生态学杂志,,():-.
[3]吴凤英,周彩存.肺癌免疫治疗的现状和未来展望[J].中国肿瘤外科杂志年12卷3期,-页,CA,.
[4]TianL,GoldsteinA,WangH,etal.Mutualregulationoftumourvesselnormalizationandimmunostimulatoryreprogramming[J].Nature,,():-.
[5]HuangY,KimBYS,ChanCK,etal.Improvingimmune–vascularcrosstalkforcancerimmunotherapy[J].NatureReviewsImmunology,,18(3):-.
[6]ManegoldC,DingemansAMC,GrayJE,etal.Thepotentialof