一．背景介绍
低级别胶质瘤(LGG)是中枢神经系统中重要的一类原发性恶性肿瘤，通常使用手术切除辅以放化疗治疗，但其临床结果高度可变。目前新证据表明分子特征改变与预后和预测指标的相关性较大。然而，这并不足以准确预测预后。因此，需要识别用于风险分层的新型生物标志物。铁死亡是一种铁依赖的细胞死亡，其特征是脂质活性氧(脂质活性氧)的积累与氧化还原稳态的不平衡有关。肿瘤细胞富含游离铁并具有高水平的ROS，对铁死亡更敏感。但关于其与LGG患者预后价值的相关性研究较少。在本研究中，作者收集了TCGA-LGG和CGGA-LGG的训练队列及临床信息，筛选出与预后相关的基因并构建预后模型。之后进行基因集富集分析和基因集变异分析，开发了一种基于风险评分和临床特征的nomogram预后评估模型。
二．流程分析
三．结果解读
1.建立铁死亡相关预后风险模型并验证
利用单因素Cox和LASSO回归分析筛选出22个TCGA-LGG数据中的特征基因。（图2A，B）
通过多因素Cox回归分析建立回归模型，并计算风险评分。（图2C）
根据风险评分将患者分为低危组和高危组做生存分析，发现低风险评分有利于生存。之后绘制ROC曲线证实模型的准确性。（图2D—F）
使用与TCGA相同的公式和截断值再分析CGGA的数据，发现两组数据结果相似。（图2G—I）
图2.预后特征的构建和验证
2.TCGA和CGGA中风险模型的功能分析
将预后模型的12个基因结合临床信息，则高危组患者有风险基因表达水平升高、保护基因表达水平降低的趋势。（图3A，B）
对TCGA队列进行富集分析，得到相关通路。同样对CGGA先进行差异分析，然后进行富集分析。（图3C—F）
进行基因集功能富集分析，得到高危组的相关通路、生物过程等。（图4A，B）
利用GSVA确定表型差异的原因。同时在CGGA中得到验证。（图4C—F）
图3.与预后特征相关的热图和功能分析
图4.GSEA和GSVA用于功能富集
3.编制和验证列线图
进行单因素和多因素Cox回归分析，确定风险评分作为LGG患者的独立预后生物标志物。（图5A，B）
列线图利用得到的标志物预测TCGA队列的1、3和5年OS。之后绘制ROC曲线评估模型的预后能力。（图5C—E）
绘制验证集的校准图，发现预测功率接近理想曲线。（图5F）
图5.编制和验证列线图
4.临床特征与风险评分的相关性及高、低危人群免疫细胞浸润
临床参数与风险评分之间存在显著相关性，发现其中一些老年患者的参数的风险评分更高。（图6A—F）
根据风险模型，评估不同亚组间巨噬细胞和单核细胞浸润的差异。则高危组巨噬细胞和单核细胞的数量明显高于低危组。（图6G）
测试CGGA队列，发现CGGA数据的结果与TCGA队列相似。（图6H）
图6.风险评分与不同临床特征及免疫细胞浸润的关系
四．总结
在本研究中，作者鉴定了12个铁死亡相关基因来构建预后风险模型。风险评分是LGG患者独立的预后生物指标，与LGG患者的临床特征和免疫功能密切相关。通过分析这12个基因的功能，确定VDAC2、MAP3K5、DNAJB6和CHMP5为保护基因。近年来，出现了几种神经胶质瘤预测模型。而作者通过研究发现，在LGG患者的预后模型中铁死亡相关基因与分级、TMA耐药和放射敏化密切相关。这一结果表明，铁死亡的过程在肿瘤分化和治疗敏感性方面起着重要作用。总之，作者应用TCGA和CGGA数据集来构建和验证铁死亡相关基因的预后特征，而这些基因有可能预测LGG的预后。Thankyou！
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