MSSMSI与结直肠癌的前世今生 [复制链接]

MSS/MSI与结直肠癌的“前世今生”

所有的晚期肠癌都必须首选化疗吗？也许在2年前我们不得不承认，对于体质不那么差的患者还是要优选化疗治疗，但是时至今日，随着我们医药、检测技术的发展，已经有一部分晚期患者被证明首选免疫治疗效果反而更优于化疗，这就是通过基因检测显示具有MSI-H的患者。什么是MSI-H？我能检测吗？今天我们就系统聊一聊结肠癌与MSI的“前世今生”。

被埋没的MSI

MSI（MicrosatelliteInstability），中文称为“微卫星不稳定”，其中的微卫星（Microsatellite,MS）是指我们人体细胞基因组中以少数几个核苷酸（通常为1-6个）为单位串联重复的DNA序列，这些重复序列遍布人类基因组，重复次数高达10-50次，高频的操作导致序列经常性出错，细胞中就存在一批检修人员，我们称为DNA错配修复蛋白(MMR)，来时刻修正序列错误。而当DNA错配修复功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并且不断积累使得其序列长度或碱基组成发生改变，小问题变成大麻烦，就会造成微卫星不稳定性（MSI）。

MSI在年首次在结直肠癌中被发现，整体发生率为10%-15%。年，美国国家癌症研究所（NCI）正式制定了MSI的分级标准，推荐检测5个微卫星位点（BAT25，BAT26，D5S，D2S和D17S）。当所有5个位点均稳定时称为MSS（微卫星稳定），1个位点不稳定为MSI-L（微卫星低度不稳定），2个及2个以上位点不稳定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。

而在仅有化疗放疗靶向治疗的年代，MSI的价值并没有得到多大的体现。MSI对于患者主要有2大意义：①指导部分患者的预后和药物选择：所有II期患者均应检测微卫星状态，不稳定的MSI-H患者的预后要优于稳定型的MSS患者，且MSI-H的患者不能从氟尿嘧啶的辅助化疗中获益；②协助筛选遗传性肠癌疾病：错配修复基因（MMR）的胚系突变可引起一种遗传性非息肉性大肠癌又称林奇综合征的发生，具有这类疾病的患者发生大肠癌、胃癌、子宫内膜癌等多种肿瘤的风险显著增高，其中大肠癌的罹患风险高达80%，是已知的最常见的一种遗传性大肠癌综合征。因此长达十几年的时间里，MSI在肠癌中的应用价值有限，不被患者熟知。

免疫治疗，MSI-H脱颖而出

年伴随全球首款PD1药物的上市，肿瘤治疗逐渐进阶到免疫治疗时代。作为一种广谱适用的治疗手段，PD1免疫治疗在众多癌种中寻找到自己适应治疗的患者人群，取得了可观的临床疗效，且因为毒性较小，被肿瘤患者积极采用。在肠癌中，经过前期研究的积累探索发现，免疫治疗在MSI-H的肠癌患者中疗效优异。于是，在年5月23日，FDA基于5项单臂研究批准了帕博利珠单抗（K药）用于治疗氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H结直肠癌患者。对于这类标准化疗失败的MSI-H患者，36%的患者肿瘤病灶显著缩小＞30%，初显出MSI-H在肠癌患者免疫治疗中的重要价值！

而后线36%的高疗效不禁让临床医生大胆假设，是不是将PD1用作MSI-H晚期肠癌患者的首选方案，替代传统的化疗，会获得更好的疗效？最终一项名为Keynote的研究给出了答案。在这个研究中，MSI-H的肠癌患者被分为两组，一组接受K药治疗，一组接受传统的标准化疗，直接头对头比较两种治疗方式的效果。结果显示，接受K药免疫治疗的患者组，无进展生存时间PFS（≈耐药进展时间）是接受化疗治疗患者组的2倍，分别是16.5个月、8.3个月，降低了40%的疾病进展风险。免疫组的患者治疗有效率为45.1%，其中有13.1%的患者肿瘤完全消失！今年6月29日，FDA基于KN的研究结果批准K药单药用于不可切除或转移性MSI-H结直肠癌患者的一线治疗。该疗法也被写进了中国CSCO指南中！MSI-H成就了晚期肠癌中首批非化疗首选的患者人群，免疫治疗也为这类患者朋友带来了更高的疗效！

所以，结直肠癌患者朋友们，你们的MSI检测了吗？