北京看白癜风比较好的医院 http://m.39.net/pf/bdfyy/xwdt/药物的临床作用往往不仅仅是刚研发时所选取的治疗方向，常常会有很多意外的惊喜，如大家熟知用来治疗男性勃起功能障碍的伟哥（西地那非）。
前段时间顶级期刊Gastroenterology发表了一项关于PDE5抑制剂与有结直肠良性肿瘤男性患者发展为结肠癌的风险相关性的研究。
这项研究发现，服用PDE5抑制剂（包括西地那非、他达拉非和伐地那非）的患者人群中结直肠癌发病率仅为2.64/千人，未服用患者为4.46/千人。
结果说明PDE5抑制剂的使用，与良性结直肠肿瘤发展为结直肠癌的风险降低35%有关，且风险的降低与剂量增加具有相关性。
从原理上说，PDE5抑制剂具有免疫调节功能，且能够激活cGMP/蛋白激酶GII通路，诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。
不过，作为一项回顾性队列研究，由于医生本人和影像学检查的影响，对息肉、良性肿瘤和结直肠癌的诊断可能有一些偏差；再者，研究对象不包括女性。
不可否认的是，这项研究为PDE5抑制剂能够降低良性结直肠肿瘤向结直肠癌发展的风险这一观点，提供了基于人类患者的证据。
精准医学时代肿瘤治疗不断优化，结直肠癌患者的生存期已经从80年代的6个月，逐渐经历12个月、18个月、23个月、29个月到现在的40个月。三线以上治疗方案同样渐入临床，瑞戈非尼、呋喹替尼等靶向药物，均为患者带来了进一步的生存获益。呋喹替尼呋喹替尼作为一种高选择性血管内皮生长因子受体1,2和3的口服抑制剂，通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，发挥肿瘤生长抑制效应。在《版CSCO结直肠癌诊疗指南》建议中，呋喹替尼被推荐用于已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者的三线方案（I级推荐）。此外，《版中国结直肠癌肝转移诊断及综合治疗指南》也将呋喹替尼列为化疗失败后的转移性结直肠癌治疗推荐。贝伐珠单抗不久前，齐鲁制药生产的贝伐珠单抗生物类似药在我国正式上市，广大结直肠癌患者为之振奋。在肿瘤治疗的化疗时代、靶向治疗以及现在的免疫治疗时代，抗血管生成靶向治疗始终发挥着重要作用。贝伐珠单抗便是抗血管生成靶向治疗药物中一颗闪耀的明星，其可抑制肿瘤新生血管生成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。在姑息性治疗的转移性结直肠癌一线治疗方案推荐中，对于原发灶位于左半结直肠的RAS/RAF野生型患者，两药（FLOFOX/CapeOx/FLOFIRI）/三药（FLOFOXFIRI）方案化疗±贝伐珠单抗为II级推荐方案；对于RAS或BRAF突变型以及原发灶位于右半结直肠的RAS/RAF野生型患者，两药化疗方案±贝伐珠单抗为I级推荐方案，三药化疗方案±贝伐珠单抗为II级推荐方案；对于RAS/BRAF野生型且原发灶位于右半结肠和RAS/BRAF突变型患者，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案由II级推荐改为I级推荐。瑞戈非尼去年ASCOREGONIVO研究公布了非常惊艳的结果——瑞戈非尼联合纳武利尤单抗可以明显提高有效率。人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。而瑞戈非尼，作为抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断VEGFR靶点外，还可通过CSF1R和Tie-2减少肿瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬细胞。研究中微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者占到了95%以上，对于这部分患者，免疫治疗效果欠佳，瑞戈非尼单药有效率也不高。但REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗取得了36%的反应率，中位PFS为6.3个月，完美诠释了「1+12」的协同作用。也就是说，MSS型肠癌中可能有一部分患者可以通过联合治疗逆转对免疫检查点抑制剂的耐药。后续需要探索的问题还很多，但MSS型肠癌的免疫治疗僵局已被打破，对瑞戈非尼后续大型3期临床研究结果，我们拭目以待。
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